Прорывом для неё стали роли Аннет в "Жестоких играх" и Элль Вудс в комедии «Блондинка в законе», принёсшая актрисе номинацию на премию «Золотой глобус».
Широкое признание критиков Риз получила, сыграв Джун Картер, жену Джонни Кэша, в фильме «Переступить черту». За эту роль актриса была удостоена многочисленных наград, включая премии «Оскар», «Золотой глобус» и BAFTA за лучшую женскую роль. Также актриса была номинирована на Оскар за изнурительное соло в фильме "Дикая" Жана-Марка Валле, однако награду в тот год получила Джуиланна Мур.
В 2017 Риз Уизерспун сыграла одну из главных ролей в сериале "Большая маленькая ложь". Шоу имело большой успех и было продлено на второй сезон, который выйдет в июня 2019 года. Уизерспун также выступила продюсером сериала.
